In questo articolo esamineremo le criticità etiche che possono evidenziarsi nelle quattro fasi della ricerca clinica sull’uomo. Le caratteristiche di ognuna di queste fasi sono state descritte in un precedente post, in questo blog.
Fase 1
Nella fase 1, come si è visto, i soggetti sani o i pazienti sono utilizzati soltanto come mezzi per gli scopi della ricerca, in quanto gli studi di questa fase non sono disegnati per curare le persone, ma per valutare le caratteristiche farmacologiche, i dosaggi e la tollerabilità del medicamento in valutazione. I partecipanti non potranno, ragionevolmente, ottenere benefici per la propria salute dall’utilizzo del nuovo trattamento.
Al contrario, essi correranno tutti i rischi correlati all’esposizione al nuovo farmaco. Infatti, le acquisizioni ottenute nella fase preclinica non sono sempre sufficienti a escludere gravi forme di tossicità nell’uomo. L’ultimo tragico episodio è avvenuto nel 2016 a Rennes (Francia) dove, su sei soggetti sani e asintomatici che avevano ricevuto una nuova molecola da impiegare come antidolorifico, uno morì e cinque presentarono danni neurologici cerebrali (rimasero illesi soltanto i due pazienti che avevano ricevuto il placebo)[1].
In questa fase, quindi, i volontari mettono il proprio corpo a disposizione per l’avanzamento della ricerca. E’ ancora oggetto di discussione se la disponibilità a concedere l’uso del proprio corpo sia sempre lecita, seppure il principio della sua indisponibilità assoluta sostenuto da Kant, “L’uomo non può disporre di se stesso (…) non gli è consentito di vendere un dente o altra parte di se stesso”[2] , pare essere definitivamente tramontato tanto sul piano culturale quanto sul piano giuridico[3].
Se si assume che è lecito consentire la disponibilità del proprio corpo – come del resto avviene, dietro compenso, in molte altre condizioni non legate alla ricerca scientifica – ci si deve comunque interrogare se lo stato di necessità dei potenziali partecipanti agli studi di fase 1, sia esso di natura economica che sanitaria, possa pregiudicare la genuina libertà della loro decisione, nel momento in cui essi accordano il proprio consenso informato.
Fase 2
La fase 2 prevede l’arruolamento di pazienti che sono affetti dalla patologia o dal sintomo che si deve trattare, mentre non è più richiesta l’adesione di volontari sani. Lo scopo della ricerca è ora quello di definire l’ efficacia e la tollerabilità del farmaco nella condizione morbosa per cui esso e proposto. In questo stadio della ricerca, tipicamente, tutti i partecipanti ricevono il trattamento, in assenza di gruppo di controllo.
Anche in questa fase, ci si può chiedere se lo stato di necessità (sanitaria) dei candidati al trial pregiudichi in qualche modo il valore del loro consenso alla partecipazione. E’ tuttavia chiaro al paziente che, accedendo a un trial privo di gruppo di controllo di fase 2, egli riceverà la terapia oggetto della sperimentazione e l’assumerà per un periodo adeguato a valutarne l’efficacia, potendone potenzialmente ottenere un beneficio clinico.
Fase 3
E’ riguardo alla fase 3 della ricerca clinica che è più vivace il dibattito fra gli eticisti sulla sua liceità. Prevalentemente in questo stadio, infatti, si svolgono i trial clinici randomizzati, in cui i pazienti che danno il proprio consenso a partecipare sono allocati a ricevere, o a non ricevere, il trattamento oggetto della sperimentazione. In altre parole, ad alcuni pazienti è somministrato il farmaco ‘nuovo’, mentre ad altri, selezionati in modo casuale, è fornita la terapia abitualmente in uso, oppure, se non esiste una terapia standard, il placebo (una sostanza che è confezionata come il medicamento sperimentale ma che in realtà non ha alcun effetto farmacologico).
L’obiezione etica più comune che è avanzata dagli studiosi è che i soggetti che vengono collocati nel gruppo di controllo sono trattati come meri mezzi della ricerca in vista del fine di una conoscenza scientifica più avanzata. Molti, tuttavia, respingono questa tesi, argomentando che il motivo per cui si effettua uno studio clinico controllato è perché non si conosce se il nuovo trattamento sia migliore della terapia standard e che ci si trova quindi in una condizione di equivalenza fra le alternative possibili (equipoise), cioè di indifferenza nella scelta. Questo ha portato ad affermare che il medico che inserisce un paziente in un trial randomizzato e controllato lo sta trattando anche come fine, se si assicura che i rischi potenziali sono commisurati ai benefici che il malato ne può ottenere. Il clinico, in questo modo, starebbe nel medesimo tempo ottemperando al compito primario di medico che cura il paziente e a quello secondario di ricercatore nei confronti del soggetto dello studio[4].
Non tutti sono d’accordo con questa rassicurante conclusione: alcuni bioeticisti ritengono che il medico tradisca la fiducia del paziente se, credendo – anche soltanto sulla base di un’impressione o di un sospetto – che un trattamento sia preferibile a un altro, tuttavia accetti che il suo assistito sia assegnato al braccio dello studio in cui la terapia che egli ritiene migliore non è somministrata[5]. In altre parole, un medico che ha una preferenza non si trova in condizione di equipoise. I difensori dei trial clinici randomizzati ribattono, non senza ragione, che una vera equipoise non dipende da quanto pensa il singolo medico, ma da un genuino disaccordo nella comunità scientifica nel suo insieme circa l’efficacia di un determinato presidio sanitario. L’indifferenza fra le alternative di trattamento è presente quando, allo stato dell’arte, le conoscenze scientifiche non consentono una scelta razionale.
Robert Veatch, uno dei padri della bioetica, che si è spento alla fine dello scorso anno, ha sostenuto invece che è moralmente rilevante soltanto la valutazione del partecipante nei confronti delle opzioni disponibili e che quindi anche il soggetto della sperimentazione (e non soltanto la comunità scientifica) deve trovarsi in una situazione di equipoise, per accedere come volontario alla randomizzazione[6]. Cioè, il paziente non solo deve avere ricevuto informazioni esaurienti sulle caratteristiche dei trattamenti in gioco, ma anche sul reale obiettivo della ricerca cui è chiamato a partecipare. Il consenso deve essere autenticamente e completamente informato.
Le preoccupazioni etiche rispetto alla liceità dei gruppi di controllo sono ancora più evidenti quando ai pazienti, anziché la terapia standard, è somministrato il placebo. Infatti, i soggetti arruolati nel gruppo placebo non ricevono un trattamento valido, mentre quelli del gruppo sperimentale ricevono un trattamento che potrebbe essere efficace.
Quest’ultima è comunque la situazione ove le opinioni degli eticisti sono meno divergenti. Infatti, molti studiosi ritengono che l’uso del placebo sia lecito soltanto in un ristretto numero di circostanze e quasi mai quando un trattamento efficace è già disponibile[7]. Il concetto è stato incorporato nelle Dichiarazioni di Helsinki, a partire dalla revisione del 1996. Sfortunatamente, alcuni Paesi, come gli Stati Uniti, non hanno recepito questa revisione delle Dichiarazioni, né le successive che hanno riproposto la raccomandazione.
L’uso del placebo nella sperimentazione clinica rappresenta un esempio paradigmatico di come possano entrare in frizione il principio di beneficenza e le esigenze della ricerca scientifica. Da un lato, appare difficile non trattare deliberatamente un malato, quando gli studi di fase 2 hanno già dimostrato che la terapia che sarà erogata ai partecipanti del gruppo sperimentale ha qualche efficacia. D’altro canto, lo studio clinico in cui si cimenta un farmaco sperimentale contro placebo è considerato, da un punto di vista scientifico, come il metodo più lineare e più valido per determinare l’efficacia di un trattamento. Inoltre, si tratta del metodo più economico: per dimostrare statisticamente l’efficacia di un nuovo trattamento l’impiego del placebo richiede l’arruolamento di meno pazienti di quanti ne servano per dimostrare la superiorità della nuova terapia nei confronti di una terapia vecchia che già funziona.
Fase 4
La fase 4 monitorizza in condizioni di vita reale l’efficacia e gli effetti collaterali del nuovo farmaco o del nuovo trattamento, dopo la sua approvazione e commercializzazione. In questa fase, non sembrano essere presenti aspetti etici critici, a patto che il paziente sia stato ben informato – e abbia ben compreso – che assumerà un farmaco che si è dimostrato efficace, ma di cui non si conoscono esaustivamente tutti gli effetti a lungo termine.
Nel prossimo articolo, vedremo in che modo e in che misura le principali teorie etiche giudicano lecita la ricerca clinica umana.
[1] H. Singh, S. C. Sarangi, Y. K.Gupta, “French Phase I clinical trial disaster: Issues, learning points, and potential safety measures”, Journal of Natural Science, Biology and Medicine, 9 (2018): pp. 106-110.
[2] I. Kant, Lezioni di etica (1775–1780), Roma–Bari, 1991: p.189.
[3] A. Musumeci, Costituzione e bioetica, Aracne Editrice, Roma 2005: p. 76.
[4] W. Glannon, Biomedical Ethics. Oxford University Press, New York 2005: pp. 52-53.
[5] S. Hellman and D.S. Hellmann. “Of Mice but Not Men: Problems of the Randomized Clinical Trial”, New England Journal of Medicine, 324 (1991): pp 1585-1589.
[6] R.M. Veatch, “The irrelevance of equipoise”, Journal of Medicine and Philosophy, 32 (2007): pp. 167 – 183.
[7] J. Millum & C. Grady. “The ethics of placebo-controlled trials: methodological justifications”, Contemporary Clinical Trials 36 (2013): pp 510-514.
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